谭验博士:微生物组研究是新兴赛道,只围绕1-2个明星菌株的模式已经过时

2023年08月28日



《医健AI掘金志》:相比化药和生物药的“跟随创新”基调,微生物药物赛道上,中国与海外新锐之间的差距更小。这一领域或许如细胞治疗领域一样,是中国创新弯道超车的一个机会。但国内微生态领域产业链还不够发达,何时才能冲出一家「黑马」企业?


2017年,谭验回到深圳创立了一家微生物药物公司。

这是一个相对“现代”和“小众”的制药方向。在过去的一个世纪里,小分子药物(即传统的化学药)一直是药物研究的主导模式。即便有新的大分子药物模式(即生物药),如蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)、RNA靶向小分子(RSM),以及生物学方法如基于抗体的治疗、细胞治疗以及基因治疗,微生物药物都不是一个广受关注的制药路线。

微生物药物会在药物研究中扮演什么角色?能否满足患者的治病需求?在谭验真正创业前,这些问题常是投资机构下注前的争议。

但谭验的履历打动了投资人。北大生科毕业,随后直博波士顿大学生信方向,师从两位导师,一位是麻省理工学院(MIT)和哈佛大学博德研究所(Broad Institute)当年8个核心PI之一的Jill Mesirov,另一位则是早年获得总统奖,而后去往默克又独立在加州创业的Nickolas Haining教授。

这段特殊的双导师求学经历锻炼了谭验的数学计算和生物学能力,也让他埋下了创立一家生物制药公司的种子。

他曾提到,查尔斯河是波士顿的母亲河,MIT和哈佛就坐落于查尔斯河的两岸,周边则是星罗棋布的全球制药企业、医疗机构、风险投资机构和资本公司。独特的产学研地理分布,持续造就了一批具有创新思维的高校精英。

谭验就是其中之一。

2015年,在他博士最后一年,曾担任过麻省理工学院中国创新与创业论坛的论坛主席。上一届主席则是如今星亢原创始人陈航。彼时,创立晶泰科技的“三剑客”温书豪、马健、赖力鹏,也经常活跃在这一论坛上。随着中国Biotech呈现出上升势头,这几位年轻人陆续回国,并将深圳、上海、北京等一线城市作为第一站。

如今,谭验所创立的公司已完成5轮融资,持续至B轮系列累计融资1亿美元,并划分出益生菌、FMT(肠菌移植)、药物发现三种业务方向,形成了从日常健康产品到药物的产品矩阵。

在管线方面,未知君拥有超过10条药物管线,已完成对微生态治疗主要药物形态的全面覆盖。其中已有4条管线进入临床阶段,临床、科研领域合作医院有北京大学肿瘤医院、北京协和医院、南方医科大学南方医院等。预计最快在今年或明年,会有1~2条管线进入临床II期。

总体来说,对于一家成立六年的公司来说,每一步都走得十分稳健。

但对于整个国内微生态领域,谭验仍能明显感受到产业链还不够完善。“比方说研发过程当中的各种服务商,包括菌株鉴定、筛选、工艺开发、临床申报、微生物药物临床实验服务相关的企业都还很缺乏。”在推动产业建设方面,未知君也付出了很大的资源和精力。

近日,雷峰网《医健AI掘金志》对话未知君创始人兼CEO谭验博士,以下为访谈内容,《医健AI掘金志》做了不改变原意的编辑和整理。


《医健AI掘金志》:北大本科,波士顿大学和MIT 博德研究所的博士,任职Tamr,加入峰瑞资本,2017年创立未知君,能谈谈整段经历吗?每段经历的契机是什么?为何回深圳创业?


谭验:我本科是北大生科(生物技术专业),师从朱怀球教授,他是国内很早做微生物宏基因组的算法和科学研究的学者之一。那时候很多同学都选择出国深造,但我跟其他的一些同学不一样的地方,我出国深造的专业是生物信息学。

这跟我之前读书的经历有关,因为我当时一开始进实验室学习的是细胞和分子生物学等实验,经典的研究是聚焦在一个基因或者一个 通路里面进行深入研究,但我知道自己想要从一个更整体的角度去理解生物学的过程和生物学机制。那个时候生物信息学兴起,我发现这个学科是从更宏观的组学角度出发,能让我从更宏观的角度来理解生物学问题,所以我就转到了生信。

而且因为这是NIH资助的项目,所以我可以拿着补助金在全美选实验室。正好我的导师Jill Mesirov是波士顿大学的客座教授,本身是MIT 博德研究所当年的8个核心PI之一,她在波士顿大学专门招研究助理,我就通过这个方式去了MIT Broad研究所。

实际上我的博士研究方向,一块是数学计算,一块是生物学。我的两个导师,Miserov是数学家出身,现在是UCSD计算药学院院长。另一位导师是Nicolas Haining,专门做免疫这块,他很早就得了总统奖,去了默克做肿瘤免疫部门的VP,后来自己出来创立了Arsenal Biosciences,后者现在是加州那边非常有名的一个肿瘤免疫治疗方向的公司。

加上博德研究所侧重从组学、计算驱动的角度研究生物学,所以那段经历让我拓宽了研究眼界。近几年博德研究所做得很成功,也是得益于这种研究方式。

第二,博德研究所很强调转化,研究所是2004年建立的,到现在马上20年了,已经培育出好多纳斯达克上市公司。我当时对创业也特别感兴趣,参与到麻省理工的中国创新创业论坛,担任过2015年的论坛主席。现在这个协会应该是美东最大的华人创业协会。从创业参与者,到成为组织者,我对创业的理解就是从那时形成的。

去Tamr(大数据整合平台公司)算是我学术的延伸,当时我导师跟另外一个图灵奖得主( Michael Stonebraker ),帮诺华做一个项目--临床试验及基因组数据整合,我们便开始用机器学习做数据整合。

当然一开始做的是医学方向,后来公司做了很多其他垂直方向,就演变成一家大数据整合平台公司。后来,峰瑞资本创立(2015 年),我因为学生会主席的经历,以及对接过美国创业公司的经历,就选择回到中国加入峰瑞。

那时候我更多是做中美跨境投资,当时还没有出现中美关系的波动,跨境投资还很热。比如,我在组织学生创业大赛期间认识了晶泰科技三位来自MIT的创始人,后来在峰瑞也投了晶泰。

总的来说,我当时加入资本很大一个原因是要创业,通过资本公司工作的时间做缓冲,多跟国内公司接触,直到2017年。两年中我的创业思路越来越成熟,商业规划也更清晰了,就在深圳成立了未知君,专注于AI驱动的肠道微生态治疗和药物研发。


《医健AI掘金志》:几乎和你同批回国创立AI制药公司的人还有谁,你为什么选择回国发展?


谭验:晶泰科技的温舒豪、马健是2014年回来的。精锋医疗是2017 年回国。星亢原的陈航也是我们协会的,他是早我一届的会长,2018年回国。剂泰医药联合创始人兼CEO赖才达2019年从波士顿回国。

我们看中的是中国Biotech领域的上升势头。美国相对成熟,做的更多是细分领域里的事情,我们能在中国填补的空白更多,做事的空间更大。

具体到微生态制药这个细分领域,今天未知君这个平台在全球也是非常稀有的,几年下来也积累了大量创新。

美国可能2012,2013年就在探索微生物药,持续了很长时间慢慢推起来。在中国,我们应该算比较早的。

我创业那会国内有很多做微生物测序服务的公司,但真正做Therapeutics(肠道微生态治疗)、FMT(肠菌移植) 、益生菌,特别是上游端的这种研发型的公司,几乎是没有的。


《医健AI掘金志》:谈谈选择 AI +微生物这一方向的原因,公司的平台布局,以及未知君名字的由来?


谭验:微生物的挖掘天然就跟AI关。因为肠道里微生物太多,有数据表明人的肠道里至少有500-1000种菌,如果再考虑多个菌种共同作用的情况,做一个排列组合,就更多了。如果不用AI的方法,可能做了多年实验才能发现了一个特别好的菌株,再围绕它做转化。

这极具偶然性,而且属于单一菌株的开发,而我们想做的是微生物药研平台——建立一个AI驱动的微生物组研究的技术平台,系统地研究分析人体内庞大的菌种,从中发现药物管线,再推进管线研发。

制药是一个天花板相对更高的赛道,有了这一技术平台,除了填充微生态药物这一空白领域,我们未来也很容易将业务延展到消费产品或是检测上。

有了这个逻辑后,我们很快确定了公司的英文名——XBIOME。微生物组叫microbiome,其中对人类有益的微生物,像是未知的“X”,所以我们就取名为XBIOME。中文名为“未知君”。

具体怎么搭建技术平台,是从微生态制药技术中延伸出来的。

从宏观逻辑讲,微生态制药技术涉及两个方面:一个是从更多的临床数据和菌株的基因组数据出发,快速缩小功能菌株的筛选范围,以IT技术为主;另一个是BT技术为主,通过高通量的体外筛选和更好的动物疾病模型,进行菌株功能的验证。

在IT端,公司的AI平台由底层的计算平台、AI算法平台和分析平台、药物发现平台三块组成,覆盖了底层数据处理、算法迭代模型分析、AI加速药物发现的全流程。

通过AI,我们的研发团队可以从适应症出发,实现功能产物预测,也可以从机制出发,实现关键菌种预测。菌株筛选这部分,我们和中国科学院深圳先进技术研究院有合作,成立了联合实验室。

在BT端,未知君打造了高通量自动化实验平台、动物模型验证平台、生产及临床平台,可进一步评估早期候选药物,以进行快速验证和靶向优化。在动物模型环节,未知君和中国医学科学院动物所有合作,共建无菌动物的金标准等。


《医健AI掘金志》:公司产品和管线的搭建逻辑是什么?


谭验:公司基于同一个AI微生物组研究平台,划分出FMT、益生菌、药物发现三个业务和产品方向。

益生菌算是健康食品,已经发展出很大的市场体量。我们已经与国内与国际多家头部大健康公司完成商业合作与转化,并在持续推进自主产权菌株开发。

FMT在美国属于药物,已有2款FMT药物在美国获批上市。但在中国,FMT是介于药物和食品之间的医疗技术。我们一方面将自己的明星药物管线XBI-302进行中美双报,一方面与北京大学肿瘤医院、中国医学科学院北京协和医院等近20家国内知名三甲医院,开展了在不同适应症方向的肠道微生态临床研究合作,同时,开发了AI-FMT个性化肠道微生态精准治疗项目,将FMT推向医院和大健康市场,造福慢性病与亚健康群体。

药物研发这块,我们的产品包含了单菌、配方菌,包括基因工程改造菌,基本涵盖了微生态药物的所有主流形态。治疗领域上,我们选择的是肿瘤、消化、免疫、泌尿等相关疾病。

总体来说,我们形成了从日常健康产品到药物的产品矩阵。

管线方面,未知君已经拥有超过10条药物管线,多条管线属于FIC。未知君主要围绕微生物免疫调节展开研发,但适应症更广泛一些,覆盖肿瘤、神经系统疾病、消化系统疾病、免疫相关疾病等领域。当然微生物还有更多的功能方向,我们下一步会去拓展管线,比如代谢或脑肠轴方向。

当然,这是一个行稳致远的过程。目前,我们的重点仍然是免疫调节,这是毫无疑问的。今年,我们将资源更聚焦在进展最快的管线。我们现在也和国内外药厂开展合作研发,也会配合他们的投入和管线布局。


《医健AI掘金志》:管线进度如何?注意到你们两年前就有第1条临床管线,相比大分子药物和小分子药物,微生物药物的进展更快吗,你们的优势是什么?


谭验:我们有4条管线进入临床阶段,预计最快在今年或明年,其中1~2条管线会在中美进入临床II期。

进展最快的是自研管线XBI-302,这是亚洲首个(数据来源:Informa Pharma Intelligence)获得美国FDA临床批件的、针对急性移植物抗宿主病的FMT药物管线。

从2022年开始,我们已启动技术平台商业化,一是为消费类益生菌公司提供相关功能的菌株以及检测技术,帮助他们做出更好的产品。二是做平台服务,目前微生态领域国内的产业链体系还不太成熟,我们认为,技术平台的开放和赋能在这个时期非常重要。

在整个AI制药领域,做小分子方向最成熟,产业链也最为完整。微生态药物有自己的优势,这是一个新的药物形态,即“活体药”。

一是它采用发酵工艺,具有更好的经济性;

二是跟小分子、大分子药相比,是一个多功能、多靶点的复合作用;

三是它是活性物质,来源于人体肠道微生物,跟人作用的安全性更高一些。

另外,说起未知君的定位,相比一家“AI微生物制药早期发现”公司,我们更倾向于将自己定位为生物科技公司。

在微生物药物领域,我们能够完成整个从假设产生到假设的试验验证,再到推进药物研发生产的闭环,这一体系在行业内还较为稀缺,这是未知君的一个差异化竞争点,也是建立竞争壁垒的关键。

深圳将微生物药物作为重点产业方向来支持,这也是我们在深圳发展的长期优势。


《医健AI掘金志》:微生物药物这一领域也有CRO这种产业链公司吗?这一领域正处在哪一阶段?


谭验:目前我们能明显感受到国内微生态领域产业链还不够完善。比方说研发过程当中的各种服务商,包括菌株鉴定、筛选、工艺开发、临床申报、微生物药物临床实验相关的企业都还很缺乏。

未知君的药物和产品研发工作,主要在自己的技术平台内完成,这里说的研发,就是通过数据产生假设,并进行临床前的实验验证。

在生产上,我们有自己开发的工艺和生产、质量体系,也会用海外的CDMO做临床批次的生产。我们也希望跟国内的CDMO合作,但现在国内还没有专门的LBP,即活菌药物领域的CDMO。

最后在临床验证环节,因为微生态药物临床试验与常规临床试验有许多相同之处,如基本原则、临床试验目的、试验方案的制定等;所以我们也用CRO,特别是动物实验,会找具有GLP(良好实验室规范,Good Laboratory Practice)资质的CRO。

总体来说,微生态药物出现更晚,整个产业链都还处在发展的初期阶段,要靠企业自己去做完链条上的所有事情,这会给研发和转化效率带来一些影响

另外,国内目前在监管方面,还没有成熟的政策出台。比如,活菌药物有很多种不同形态,各形态药品的监督路径、指南,还有待明确。还有,在药物研发过程中,应该遵守哪些规定、应该跟CDE如何进行沟通等,都还没有明确的政策依据。监管的完善,将进一步促进行业发展。


《医健AI掘金志》:畅想一下,等到大分子药物、小分子药物、微生物药物等百花齐放,未来会形成一种怎样的创业模式、诊疗模式?


谭验:无论是医药还是大健康产品领域,现在都把肠道微生物和人体基因放到了同等重要的地位。现阶段,对人体基因的医药研究相对成熟,而微生物才刚刚兴起。随着技术的进一步发展,以及对微生物应用的探索进一步完备,微生物在医药领域占据的地位会越来越重要。

比如,在一些当前还没有治疗方法的疾病领域,如一些精神类疾病等,目前都有广泛的学术报道,通过肠道微生物调节可以取得较好的疗效;在部分抗生素无法治疗的消化道感染性疾病上,微生态疗法也有较好的治疗效果;此外,对于许多自身免疫性调节的疾病来说,也可通过肠道微生物的调节,弥补现有治疗手段的不足和缺陷。

所以我认为,面对很多复杂性的疾病,未来很大程度上会是一个靶点和肠道微生态双管齐下的格局,以便为患者带来最大的临床疗效。


作者:吴彤,雷峰网资深编辑