日前，未知君与北京大学肿瘤医院的又一项重大科研合作成果——《The gut microbiome affects response of treatments in HER2-negative advanced gastric cancer（肠道微生物对HER2阴性进展期胃癌疗效的影响）》，在知名期刊Clinical and Translational Medicine（影响因子10.6）正式发表。研究继续深挖肠道菌群与肿瘤免疫治疗的潜在关系，聚焦于具有转移性/无法切除性的HER2阴性胃癌。

文章指出，大多数胃癌均为HER2阴性，缺乏靶向治疗机会，基于奥沙利铂与氟尿嘧啶类药物的化疗方案、单纯免疫治疗、免疫联合化疗均是可选的治疗方案。然而，无论采用何种方案，都存在显著的耐药性。

肠道菌群与人体有着复杂的互作关系，它们能够调节人体的免疫系统，包括调节免疫细胞功能、影响抗肿瘤免疫应答等。与此同时，某些肠道微生物还可以调节免疫治疗引起的毒副反应。例如，特定的益生菌可能具有抗炎作用，可以减轻免疫治疗引起的不良反应，提高患者的治疗耐受性。

本次研究共包括117例胃癌患者，他们分别接受化疗、抗PD-1/PD-L1免疫治疗以及联合治疗三种治疗手段；按照对治疗有无反应，划分成了有效组和无效组，并通过宏基因组测序，分析了基线和整个治疗期间不同患者的肠道微生物组特征（如图1所示）。此外，研究人员还招募了101名患者作为外部验证集，以验证发现集的结果。

图1 临床样本收集方案

为了找到与治疗相关的肠道微生物，研究者进行了肠道微生物的组成差异分析（如图2所示），发现对治疗有反应和无反应患者的肠道微生物组成存在不同；并且，在免疫治疗、联合治疗和化疗组中，分别有14种、8种和13种肠道菌有显著差异。这些差异微生物可能与患者是否对治疗产生积极反应有关。

图2  项目设计方案

接下来，为了探究肠道菌群与患者生存期之间的关系，研究团队分析了不同治疗方案下与患者生存期成正/负相关性的菌种（如图2所示）。这个过程中，Lactobacillus进入了研究人员的视野，经过进一步探究发现，Lactobacillus相对丰度较高的患者，肠道微生物的多样性丰富，对抗PD-1/PD-L1免疫治疗有更好的反应，并且具有获得更好的无进展生存期（PFS）的趋势（如图3所示）。综上所述，Lactobacillus可能有缓解疾病进展的效果，从而成为癌症治疗方案的候选“生物药”。

胃癌与肠道微生物之间存在着复杂的相互作用关系，本研究不但证实了肠道菌群对胃癌的治疗具有特异性，同时揭示了以Lactobacillus为代表的肠道微生物，有望为免疫治疗加化疗提供1+1＞2的疗效助力。

图3 含有高丰度Lactobacillus人群的特点

2022年起，未知君开发AI+FMT“个性化肠道微生态精准治疗”项目，通过临床科研合作、共建FMT治疗室等方式，与医院、大健康机构展开合作，为慢性疾病患者和亚健康人群，提供肠道全面、个性化的健康解决方案。

目前，未知君和北京大学肿瘤医院团队已连续多年展开深度临床、科研合作，已有多项重要研究成果在全球知名期刊、顶级学术会议报道，为未来进一步揭示肠道微生物与肿瘤之间的关系、提供更具个体化精准肿瘤治疗方案打下基础。

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